1【野狐禅】慎独 64 水风 2008-05-06 23:29:26
好久没有正二八经的写点东西了，最近参加了若干次的会议。有所感触，在这里写出来，跟大家讨论讨论。

话说西方科学的一个最重要的指标，就在于广泛的实用性。也就是说，大家做出来的研究，即使不能够成为放之四海而皆准，也至少是广泛的适用的。这个研究，适用的范围越广，其科学价值也就越大。不单单能够在本领域，本行业里面产生深远的影响，要是能够产生跨学科，跨行业的影响，那么这个研究可就是厉害大了。

爱因斯坦之所以伟大，不仅仅是因为他在物理学研究中所取得的成就，更在于他的理论和研究，改变了一个时代的观念和看法。妖道最佩服的科学家里面，排在最前列的三位，亚里士多德，巴斯德和摩尔根，都是对于整个的自己的学术领域，乃至于整个的科学界以及整个人类社会，产生了重大影响的人物。

但是，从上世纪九十年代末开始，出现了一个逆整个西方科学潮流而动的新动向。这个动向就是，有关于重新审视个体的特异性的问题。这个问题的提出，并不是在某一个方面，或者领域单独的被提出来的，而是在多个的不同的基础生物科学，临床医学研究的领域中，分别被提出来的。

最早期的发现很简单，就是同一种药物或者治疗方案，对于不同的患者，有着截然不同的效果。早在上世纪60年代，利用人工合成的胰岛素来治疗糖尿病的时候，大家就已经发现了这个问题。虽然有很多糖尿病患者，每天定时打一针，就可以立刻过一个相对正常的生活，甚至不必刻意的遵从严格的食谱。但是，很多人打不打胰岛素，根本就没有任何的变化。这批人很快的被列为一个新型的糖尿病——二型糖尿病患者。

但是导致这种新型糖尿病的机制，一直都不清楚。直到上世纪90年代开始的人类基因组计划开始，才逐渐的打开了局面。2002年人类基因组序列宣告完成，但是一直到2005年，成熟的软件和网络体系才真正的将人类基因组的序列变成了人人可以利用的资源。随之而来的，是人类遗传疾病的突变基因被定位的狂潮。从2002年开始，每年个位数的定位基因，很快的变成了十位数，到2007年，这个数字已经突破了3位，预计今年，也就是2008年的被定位的人类遗传病基因，将会突破4位数。

而这种突变基因被定位的狂潮，带来了对于这种二型糖尿病的重新认识。一直以来，以为二型糖尿病只是几个基因负责的推断，被无情的推翻了。目前已经定位的可以导致二型糖尿病的突变基因，已经有几十个，而且这个数字还在不断的增加中。与以前每定位一个基因，可以定位5-10%的患者的局面相比，很多基因，也许只影响0.03%的患者群，甚至更少。

不仅仅是糖尿病，在各种已知的遗传性疾病中，包括先天性心脏病，肿瘤和癌症，各类名目奇特的，你或许从来没有听说过的综合征的疾病研究中，这种现象被一再的发现。不仅仅如此，肥胖，老年痴呆，精神病，酗酒，甚至吸毒，都有很多基因被确切的跟这些以前一直以为是后天发育或者社会和心理所导致的问题联系到了一起。

但是，随之而来的，是更多的问题。如果你所携带的某个基因，可以带给你0.35%的可能性会在60岁中风，另外一个基因，会让你有27.46%的可能性酗酒，而另外的一个基因，会有1.34%的可能性让你罹患癌症。别人，整个社会，你自己，甚至你的家庭和亲友将会如何的看待你？

我相信这些结果将会使你感到很困惑。而在以前，这些绝对不是问题。当1995年宣布人类基因组计划的时候，30几个国家，几千名科学家所领导的研究小组，几十亿美元的预算，摩拳擦掌的要在未来的10年中，给三位幸运儿测序。而在今天，你只需要1000美元，3个月的时间，以及几毫升的血液，就可以知道自己的30亿碱基序列，就可以知道自己有多大的可能性，会罹患哪种疾病，会有多大的可能能够活到75岁……而且，随着技术的进步，花费和时间还会继续的缩小。

但是，这些并不是困扰科学家们的问题。科学家们的问题是，为什么那个基因，只在10.4%的可能性上让你罹患二型糖尿病，为什么另外的那些携带这些基因的人，都是很正常的健康的在生活着？

简而言之，这个问题就是，为什么不同的基因组合，会带来如此不同的结果。换而言之，就是你那个可以带给你0.35%的可能性会在60岁中风，和那个会让你有27.46%的可能性酗酒，以及会有1.34%的可能性让你罹患癌症基因，如果组合在一起，为什么会让你完全的健康或者将中风的可能性提高到了90%。

而我们在考虑这个问题的时候，我们不是在考虑人类25000个编码的蛋白质那么简单，也不仅仅是在考虑40000个所谓的基因单位，那么容易，甚至不是在考虑我们30亿碱基序列中5%的所谓有效成分，而是在考虑我们30亿个碱基序列，从我们出生开始，不，甚至还要早，甚至要回溯到组成我们基因组的精子和卵子时代，所受到的各种修饰与整修，考虑到我们所有碱基组成的46条染色体的活性状态，考虑到1.5亿碱基被40000个基因产物所调控的效率，以及所有的这些组合到一起所带来的最终的效果。如果，我们再考虑的仔细一点的话，恐怕要加上所有的营养摄入，疾病感染历史，从小成长的环境，个人独特的生活经历一个人格魅力……

或者，简而言之，就是从新认定每一个人，是一个独一无二的，由所有的上述状态，无可重复的过程所塑造出来的，个人。无论是在研究中，还是在治疗中。

我想，这个问题的难度，超越了以往的所有的科学问题的总和。因为，这一次，破天荒的，西方科学体系开始重新审视作为独立个体的存在，并不是完全一致的模板组成的机械产品。我们之间存在差异，而这些差异直接导致了我们的健康状态的不同，决定了我们罹患各种疾病和不良状态的可能性和严重程度，也决定了我们被治疗所需要的时间、药物、和过程的截然不同。

这种态度，在某种程度上体现了中医的基本理论基础，就是我们都是不同的。但是，作为一个否定之否定的发展过程，科学走到这一步，花费了700年。而科学能够走出个体的束缚，不知道又要花费多少年。

写到最后，却不知道起什么题目好，干脆酷一把。就叫做慎独好了。作为我对这种趋势的个人看法。多谢你的观看和讨论，您的任何回复都是我们继续写作的动力和热情支持。谢谢大家，祝您晚安！
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爱莲 荐,

2关于您说的个人序列测序 看文章 2008-05-11 19:08:26
以现在的技术要做到1000美元以下是不可能的，所谓的1k sequencing 的概念主要还是为了广告效应。近段时期sequencing技术突飞猛进，但要做whole genome sequencing 至少还需要100k+的费用，这还不包括生物计算的开销。以我的估计，大约五年之内把费用减少到10k之内，就已经有不错的市场潜力了。
但是从应用的角度看，也许不需要等那么久。因为如果只是为了预测某种疾病的风险，只需要对一些特定的DNA序列，比如某些基因的coding region, promoter以及enhancer进行测序就可以了，并不需要做整个DNA的测序。这方面已经有相当多的研究成果了。而whole genome sequencing,我个人认为在未来的市场应用中，可能主要跟保险行业联系起来。相对于几百万甚至上千万的保单，花几k测个序可以降低保险公司的风险，保险公司应该是乐意帮你花这笔钱的。

2数学。生物和数学的距离还是有点远。这也是许多许多年前， 土生 2008-05-11 13:01:30
一些经典的科学家，比如物理学家，不把生物学当作科学的原因之一。
现在，当然没有人再把生物不当作科学，但是在和数学的结合上，生物学还是有很长的路要走。现在比如生物信息学，已经开始使用强大的计算功能，但还是远远不够。数学和生物的一种和谐结合，应该最初体现在对还没有实验基础的情况的预测上。例如，对一些简单的生物体（比如细菌）细胞水平上的数学描述，建立模型，有一些已经在实践中很好的应用。但是，对比较复杂的生物，或者到大分子水平的描述，也还有一些路要走。从简单的层面上讲，在知道了蛋白质的一级结构的基础上，如何预测它的三级结构，和十年前比，现在已经做的很好了。在分子水平上看一个细胞，就相当于在个人的水平上看一个社会，基因，蛋白，DNA，RNA，大分子，小分子，进来的，出去的，林林总总，但似乎依然有规律可寻，依然有“大法”存在，并且具有普适性，这些或许就是将来和数学完美结合的接口。现在，无论系统生物学，基因组学，生物信息学，还是有着工程帽子的比如代谢工程等，从大的角度看，还是在初级阶段啊。
或许，有一天，人们可以计算（比如应用计算机）来设计一种全新的生物个体，然后，再到实验室中将这种个体造出来。就象现在的飞机设计一样，先有图纸，然后有飞机。当然，如果真的有这样的一天，人们对于上帝的概念，或许也就不再觉得抽象了。

3生物学和数学很难找到对应模型。 三力思 2008-05-11 13:37:47
数学模型f(n)大多逻辑上只有有限解，而生物学的逻辑解是几乎无限，有限解是进化出来的。进化= (无限-〉n)在数学上要让数学家抓狂的。

4三力兄, 如果考虑到难易,当然是不容易,但如果考虑的是能否 土生 2008-05-11 15:57:36
还是有空间的.
比如上文中提到的以前让人们抓狂的蛋白质三维结构的预测,现在就进步不少。当然，还有一些其他的例子，当生物学发展到一定阶段，数学的进入与参与几乎已经成为必然。当然，现在还在非常初级的阶段。

3生物信息只是生物计算的一部分， 喜欢喝冰茶 2008-05-11 13:16:54
不过确实有很多路要走。其实重要的问题之一是很多东西仍然不知道。Hodgkin & Huxley的微分方程可谓完美，计算模拟这个东西也不见得很难，但是真找个稍微复杂点儿的生物，去模拟一下它的Neural Circuit/Neuron Network，估计就没戏了。NS内部的信号传递机制太复杂，不仅有电的，还有化学的，甚至有些根本就不清楚，这玩艺儿怎么用数学去表达？

4是不太好做啊, 所以, 才有空间. 因为, 似乎并不是不可行 土生 2008-05-11 15:52:03
也许,需要的并不只是生物学的不断发展, 也有数学发法的发展。
其实，相比与十年前，由于对生物个体的不断认知，一些基于生物本体的数学应用，已经不但能解释已有的生物现象，而且能够作出一定的预测和设计，这就是发展。
如果展望将来，二者的结合，还是可能的。

2好文。新鲜的视角和素材。花您。 1 建筑师 2008-05-10 18:41:59

2会不会未来无良的科学家们会弄出来“完美基因配对”模板？ 所以我才飞好远 2008-05-10 15:32:39
完美的，无缺的，无疾病、无体缺、无心理性格缺陷，只有美貌、强健、高智商、常青、长寿等等，完美的。

然后大家开始依照完美模板进行“基因整容”？

全世界的人的肉体都可以是完美的了。反正那个时候碳基生命的发展也到尽头了，基因整容只是对那些留恋肉体的人的一点自我安慰而已。那时侯人类可以把包括灵魂再内的一切记忆数据上传到网络中去，要不要肉体都是无所谓的，自由意志才是时髦的。

别抱怨我跑题我最喜欢找机会科幻一把。

3这没有什么无良的 Levelworm 2008-05-11 18:08:20
宁可要绝对一致的平等，也不要“多样性”带来的痛苦。当然实际上我认为你说的完美基因不存在，因为人类有时候喜欢痛苦。

3要是大家都跟您一样想 水风 2008-05-10 20:46:40
那么很有可能，要是大家都跟我一样想，起码200年内不用担心会成为现实。

2生物个体差异性是一直强调的 喜欢喝冰茶 2008-05-10 11:42:07
但是在分子水平上的in vitro实验是很难考虑的(即使in vivo也是一定程度上的)，毕竟连一个基本的机制都不清楚，何来针对单个特例的解释。这么多年的努力，大量实验数据和技术的发展，使得个体的生物信息的测量和建立成为可能。有人说web1.0，让我们看到了海量的信息，web2.0，让我们可以交流，那么web3.0，为什么不能是建立个人信息的平台。这里的个人信息不仅是出生日期，籍贯等等，而是与生俱来的遗传信息。花生同学不就贡献了自己的SNP拼图哈？这一次google又走到了前列，查查基于Illumina microarray技术23andme.com，使得建立个人的genome，已经不是遥不可及的，而且孕育着巨大商机。看看Google的Summer school projects里有多少是life computing相关的。IBM的名机之一---“Blue GENE”，大家都知道，可别忘了它在yorktown的RC里的大量 work in biocomputing的人们。Microsoft也不落后，几年前就招了一批人去做bioinfo。这样的例子太多了，某种意义上，21世纪是生命科学的世纪。对这句话，想来大家10年前的感受和现在有所不同啊。

其实中医一直秉承着个体差异性，但是由于没有一套类似西方科学这种研究体系，有些时候会觉得在忽悠。感觉医学相对来讲，要比生物更注重个体，毕竟大面积的瘟疫还是数的过来的，而各种特色疾病是层出不穷滴。

最后于2008-05-10 12:08:47改,共3次;

3我个人反对 水风 2008-05-10 20:51:00
web3.0，那个东西听起来太玄了。2.0也不喜欢，谁来保管处理我们的保密信息呢？

21世纪实际上是将生物科学家变成生物工厂的奴隶的世纪。只不过以前的蓝领工人，现在需要有一个PHD才能有资格被剥削。

今天刚看了草纹介绍的电影，满脑子都是要控制人类的狂人之类的东西。不说了，再说就胡说了。

4呵呵，哪里最安全？ 喜欢喝冰茶 2008-05-10 22:26:07
哪里都不安全，没有是最好的，那又何必做研究呢？

如果一门学科不能得到广泛的应用，它能发展吗？就像现在的计算机一样，也可以说把一些计算机科学家变成工厂的奴隶，但是不也有很多科学家在做research吗？

至于web3.0只是那么一说，personal genome的实现对诊断有很大帮助，但确是会带来一些生命科学不能解决的问题。例如这个信息要不要被医疗保险公司知道？不让它知道，是对它不公平，让它知道，有可能对患者不公平。就像多利一样，科学上巨大成就，实际操作问题多多。

5记得有一句话 水风 2008-05-10 22:39:19
所有的获得都是通过付出得到的。

web3.0能够带给我们什么？我们需要的付出又是什么？

同样的问题，也适用在个人的基因组序列等严格的个人秘密上。目前这个序列，还不会对于个人的医疗保险造成影响。国内我不知道，至少在这里不会。因为这里注册医疗保险，是不需要获得个人的健康状况的。跟汽车保险一样。等你出过事，然后再调高你的交钱等级。我认为这个做法还是比较合理的。

目前的问题，是对于这些序列的解读问题。如果你包含某个突变基因A，理论上，罹患糖尿病的患者中，有3%的人，带有这个突变。但是这并不表明你就是属于这3%，或者说你有3%的可能性会有糖尿病。只有在大规模的个人序列获得之后，通过统计学方法得到的，3%的带有这个突变的人有糖尿病，才能够说你有3%的可能。因为人类种族的多样性，这个样品数需要很大才有意义。另外，还有众多基因间的相互作用问题。所以目前，我们还不需要担心这个问题。

6web2.0刚出来的时候， 喜欢喝冰茶 2008-05-10 22:50:47
好像也有类似的问题，不过照样活过来了。当然3.0会怎么样是另一回事。

正是由于Illumina的出现，打破了Affymetrix的垄断，所以成本降到原来的1/10，也就是说普通老百姓得到自己的genome并且了解基于遗传的健康信息成为可能，这也是为什么23andme被大家看好的原因。但是，诚如你所说，这里面还有大量的工作要做，但是蕴含的商机已经显露出来。就是Affy，也开始向consulting转向。

事实上，可以设计合适的探针来做这个。一个Chip上放上万个探针是很平常的事儿，可以很快地得到统计学意义上的SDE gene，但是生物学意义上的SDE gene，则需要很多努力。

7现在的最新芯片 水风 2008-05-10 23:13:57
已经是1000X1000了，据说技术上上，很快可以达到2000X2000的水平了。理论上，分辨率可以达到每芯片上千万的水平。所以最新的预期是2015年，个人基因组测序的花费是100美元，包括从收集血液开始，到拿到全序列。

这个技术上已经完全没了问题，问题还是在于如何去解读。要想赶在收集足够的个人基因组之前能够完成这种研究，只有一个法子，就是利用现在过剩的生物学博士生和博士后的资源，开展工厂式操作，每个人发给一个基因，然后有操作规程，去做就是了。这就是我所说的PHD蓝领化。这不是危言耸听，即使政府不这样干，也会有大公司自己投资这样干的。

跟基因组不同，这个解读，一旦完成，甚至是部分完成，可是会完完全全的产生直接经济效益的。

所以，目前这个状况，与web2.0是完全不同的。因为涉及到直接的经济利益和个人机密信息的掌控。

8做一个常规的Ilumina片子 喜欢喝冰茶 2008-05-11 11:49:06
现在基本上也就100块钱。这也是为什么Illumina在欧洲攻城略地，而北美市场上，affy也只有招架之功，而无还手之力。其实台湾有公司只要70来块，包运费都能做。如果只用现成的软件，大约两三个小时就可以交出一个gene list，但是这个统计学上的SDE genes，是不是有生物学意义的SDE gene，就很难说了。相信统计软件出来的type I error绝对很大。

如果是cell line的实验，结果一般会非常好。假如只是挑几个做RTPCR去Validate，一个phd/postdoc大概几个月就搞定。可是如果想完全搞清楚一个通路，不要说一个PhD/postdoc了，很多lab一直都在搞一个。目的不同，投入不同。而对于Microarray来讲，基于统计的分析应该不是一个big deal，但是对于生物学/医学的分析，就需要一个经过训练的PhD/senior MS
in bioinfo/biostat 来做了。好的分析员，不仅要懂得统计算法，而更重要的是理解生物/医学背景，懂得如何利用现有的资源(gene ontology, gene interaction, pathway analysis, etc)尽可能的降低false positive。对于基因解读，需要各个方面的努力，才可能在可以接受的时间内完成一定层次的分析。其实，说道蓝领PhD，那些在公司里的PhD们不都是吗？每年那么多毕业的PhD，又有多少进入学术界？对大家而言，不就是一份工作嘛。说到贡献，开创性的工作固然伟大，但是如何转入实际应用对普通人而言才更有意义。